发布时间：2022-08-07 10:19:27
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CAR-T细胞治疗的优势和局限性
（1）优势
经修饰表达后的嵌合神农百草膏 绿力抗原受体(CAR)的T细胞代表细胞治疗和个体化医学领域的重大进展。在这一方法中，患者的T细胞会被分离出来，并被改造成表达一种与肿瘤抗原结合的合成受体，以诱导肿瘤细胞死亡。
这些CAR-T细胞随后在体外扩增到有临床治疗意义的数量后，重新注入患者体内，用于癌症免疫治疗。这些T细胞效力兼具T细胞的效应器功能和抗体特异性、结合亲和力。
CAR的胞外区存在由抗体的可变重链和可变轻链通过短肽接头融合组成的抗原结合单链可变片段。细胞结构内域包括一个来自T细胞受体(TCR)CD3z链的信号分子，以及取决于CAR结构的其他可选特征。
以CD19为靶抗原的CAR-T细胞首次被用于治疗B细胞恶性肿瘤，在化疗无效和复发的疾病中产生了显著的临床反应。基于这一成功，FDA批准了两种自体CAR-T细胞产品:Tisagenlecleucel(Kymriah)&axicabagene cilleucel(Yescarta)
基于第二阶段关键Eliana试验的结果，Kymriah被批准用于25岁以下复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，该试验报告总有效率(ORR)为81%，其中60%的患者已完全缓解(CR)。
经Zuma-1试验后，Yescarta被批准用于患有大B细胞淋巴瘤且已接受过二线治疗的成年患者。该试验报告的ORR为82%，CR率为54%，42%的患者观察到持续反应。
秀雨神农百草膏作用和功效（2）限制作用
尽管这种疗法很有效，临床上也取得了成功，但自体CAR-T细胞仍有一些局限性。首先从临床的角度来看，不是所有患者都可以接受CAR-T疗法。例如，一些癌症患者在患有严重的T细胞减少症的同时接受了大量的预治疗，可能就无法收集到满足临床相关剂量要求字体的CAR-T细胞。此外，生产自体CAR-T细胞产品的过程漫长，物流也很繁琐。因此，病情进展迅速的患者通常不适合这广西神农百草膏种疗法。
CAR-T细胞的另一个局限性是它们的 毒性特征，临床表明，在接受这种疗法的患者中，特别是那些患有严重或高负担疾病的患者，发生细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的风险很大。幸运的是，这些炎症综合征的共识分级和管理指南进步显著改善了患者预后。
CAR-T细胞治疗后的靶抗原丢失可能会带来另一个临床问题，因为CAR-T细胞的杀伤依赖于CAR的参与；也就是说， 靶抗原丢失会使这些免疫细胞无法发挥作用。正在为同种异体CAR-T细胞探索现成的治疗方法，但考虑到它们与移植物抗宿主病(GVHD)的风险，同种异体CAR-T细胞将需要进一步的基因修饰，例如删除TCR，以降低这种风险。
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NK细胞疗法作为CAR-T的替代疗法
鉴于CAR-T细胞治疗的上述局限性以及患者的特定临床和疾病相关特征，使用CAR自然杀伤(NK)细胞的替代方法，可能避免这些问题。
图1.NK细胞激活和抑制受体的谱系
NK细胞是CD3-CD56+的先天淋巴样细胞，在宿主对感染性物质和恶性肿瘤的防御中发挥基础作用。与T细胞不同，NK细胞可以在不需要事先预置抗原的情况下杀死转移细胞，其杀伤能力不受靶细胞表达主要组织相容性复合体(MHC)分子的限制。
因此，NK细胞能够区分正常细胞和“应激”细胞。健康细胞则幸免于难，因为它们表达与NK细胞上的抑制性受体结合的自身MHC I类分子，这样就传递了一个“不被杀死”的信号，而转化或感染的细胞下调了MHC I类分子或上调了应激诱导的分子，如MICA/MICB和ULBP，它们与激活的受体如NKG2D结合，向NK细胞传递激活信号以进行杀伤。因此，通过下调MHC-I类分子逃脱T细胞杀伤的肿瘤细胞“逃不过”NK细胞的追杀。
与T细胞相比，NK细胞的另一个主要优势是它们不会导致同种异体GVHD环境,这使它们得以成为一种第三方、现成的细胞治疗方案。
神农百草膏有激素 同种异体NK细胞也不太容易被受体同种异体反应性T细胞排斥。许多临床前研究表明，移植物中的NK细胞可以靶向并杀伤宿主淋巴造血细胞，这些细胞可能参与了供体细胞的排斥反应。临床数据证实，尽管人类白细胞抗原不匹配，但过继转移的CAR-NK细胞在患者体内至少持续一年低水平存在，这一发现支持NK细胞可能不太容易受到宿主对移植物排斥反应的观点。因此，NK细胞在GVHD和移植物抗宿主病反应方面的这些有利特征可能会在异基因环境中避免人类白细胞抗原配型。
尽管NK细胞具有许多优势，但一些限制可能会影响它们的疗效：
没有细胞因子支持的情况下只有1到2周的短暂寿命
需要体外扩增和激活的细胞数量有限
对免疫抑制的肿瘤微环境敏感，这反过来又可能限制它们的运输和效应功能。
工程学的进步使研究人员能够克服其中的一些限制。例如，在NK细胞中植入细胞因子转基因(如IL-2或IL-15)可以增强其增殖能力和持久性，而植入趋化因子受体可以促进其向肿瘤部位转运。
表1.替代免疫效应细胞进行CAR 的优缺点
另一方面，外周血NK细胞表型成熟、功能强大。通过多能诱导生成的NK细胞是不成熟的，低表达抗体依赖细胞毒性诱导的CD16受体，但具有高度的增殖性，可以随时用于生物库。
最后，NK-92细胞等NK细胞系易于扩增和操纵，但由于它们来自NK淋巴瘤患者的未分化NK细胞前体，它们缺乏CD16和一些杀伤免疫球蛋白样受体的表达，并且由于它们的恶性潜能，在临床使用前需要先进行放射治疗，这反过来可能限制它们在体内的持久性和有效性。
表2.评估以CAR为基础的癌症治疗的替代免疫细胞的临床试验
用于转导NK细胞的逆转录病毒载体编码针对CD19抗原和IL-15的CAR，以增强NK细胞的持久性和功能。同时添加了一个可诱导的caspase 9自杀基因(ICas9)作为安全开关。11名经过预治疗的患者接受了3种不同剂量水平的治疗(每公利医堂神农百草膏正品官网斤1x10 5 ,1x10 6 ，或1x10 7 个细胞)。8人有反应，总体应答率为73%，其中7人完全缓解(64%)。这些反应迅速，并在所有剂量水平上都能看到。
重要的是， 包括CRS、ICAN或移植物抗宿主病在内的严重毒副作用在所有患者中都没有发生。
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其他免疫效应细胞作为CAR-T的载体
作为CAR-T的替代平台，NK细胞以外的免疫效应器也在被研究。这些细胞群拥有许多特定的生物学特征，可以显著扩展和多样化基于CAR-T的治疗方法。例如，恒定的NK T细胞在CAR-T疗法中的潜力引起了越来越多关注，因为它们 同时具有天然免疫细胞和获得性免疫细胞的特征。
与ab TCR激活相反。 Gd T细胞也可以交叉呈递抗原给ab T细胞，因此可以作为先天免疫和获得性免疫之间的纽带。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是一组具有混合T和NK细胞样表型的免疫效应细胞，因此可以通过MHC依赖和非MHC依赖的方式杀伤肿瘤靶细胞。
除了淋巴细胞，巨噬细胞也能够穿透肿瘤床并自然吞噬恶性细胞。巨噬细胞作为基于CAR的治疗的可能效应器而引起了人们的注意。表1总结了以CAR为基础的癌症治疗的替代免疫效应细胞的优缺点。作为CAR平台的这些类型的免疫细胞的临床前评估支持这一预测(由Rotolo等人审查)，使用这些细胞类型的临床试验正在计划中(见表2)。
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Stadtmauer等人最近报道了CRISPR修饰的过继细胞治疗癌症的积极步骤。在这项首创的人类先导研究中，研究人员从难治性癌症患者的血液中分离出自体T细胞，并用针对TRAC、TRBC1和TRBC2的CRISPR-Cas9核糖核蛋白复合体电穿孔它们，以抑制内源性TCR和PDCD1，以减少程序性细胞死亡蛋白1的表达，然后用慢病毒载体转导细胞，表达针对肿瘤-睾丸抗原NY-ESO-1和LAGE-1的TCR，体外扩增，然后通过静脉输注返回给患者。
表3.CRISPR-CAS改良细胞疗法治疗癌症
结 论
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